Tien nieuwe risicogenen voor de ziekte van Crohn geïdentificeerd – genvarianten bieden nieuwe aanknopingspunten tegen IBD
Hoewel miljoenen mensen wereldwijd aan de ziekte van Crohn lijden, zijn de oorzaken ervan slechts gedeeltelijk opgehelderd. De studie van het genoom biedt nu nieuwe aanknopingspunten. Daarin identificeerden onderzoekers tien nieuwe risicogenen voor de ziekte van Crohn die wijzen op voorheen onbekende ontwikkelingsmechanismen. Het kennen van deze processen en de betrokken cellen kan helpen bij het vinden van behandelingen voor voorheen ongeneeslijke darmaandoeningen.
De ziekte van Crohn wordt gekenmerkt door chronische recidiverende ontsteking van het maag-darmkanaal. De getroffenen ervaren vaak ernstige diarree, buikpijn en soms braken. Medicijnen kunnen symptomen verlichten, maar er is nog geen genezing – ook omdat de oorzaken van deze darmziekte slechts gedeeltelijk zijn opgehelderd. Het lijkt duidelijk dat er een genetische gevoeligheid is en dat de darmbarrière en de slijmvliezen van het maagdarmkanaal pathologisch zijn veranderd bij de getroffenen.
Eerdere genomische associatiestudies (GWAS) hebben al verschillende genomische regio’s geïdentificeerd die zijn veranderd bij Crohn-patiënten. De functies van deze genetische varianten zijn echter slechts in enkele gevallen bekend.
Tien risicogenen, waarvan zes volledig nieuw
Daarom zoeken Alexis Sazonov van het Wellcome Sanger Institute in Engeland en collega’s nu naar risicogenen voor de ziekte van Crohn met een iets andere methode, de zogenaamde exome-sequencing. Alleen de eiwitcoderende genen van de patiënten van Crohn worden vergeleken met gezonde controles. Voor de studie analyseerde het internationale onderzoeksteam monsters van 30.000 patiënten uit 35 medische centra wereldwijd en 80.000 controles.
Het resultaat: “We hebben genetische varianten geïdentificeerd in tien genen die de gevoeligheid voor de ziekte van Crohn vergroten”, zegt co-auteur Andre Frank van de Kiel University. “Veranderingen in zes genen werden geïdentificeerd in regio’s die niet eerder werden geassocieerd met de ziekte van Crohn.” De overige vier genen bevinden zich in gebieden waar GWAS-onderzoeken al een verband hebben aangetoond met een verhoogd risico op de ziekte van Crohn.
Gericht op mesenchymale cellen
Wat echter interessant is, zijn de functies van de nieuw geïdentificeerde risicogenen. Omdat ze aanwijzingen geven voor een voorheen onbekend ontwikkelingsmechanisme. “Verschillende recent geïdentificeerde genen lijken verband te houden met de rol van mesenchymale cellen in de fysiologische homeostase van de darm”, leggen de wetenschappers uit.
Deze cellen en progenitorcellen, die deel uitmaken van bindweefsel in bredere zin, spelen een belangrijke rol bij de rijping, migratie en rekrutering van immuuncellen. Aan de andere kant werken de mesenchymale cellen van de darm nauw samen met immuuncellen en cellen van de darmwand en fungeren ze als een soort tweede darmbarrière. Ze dragen ook bij aan het herstel van het darmslijmvlies en beïnvloeden de rijping van stamcellen in het spijsverteringskanaal.
Startpunt voor nieuwe behandelingen
Verschillende nieuw geïdentificeerde risicogenen beïnvloeden de functie van deze mesenchymale cellen in de darmen van patiënten met de ziekte van Crohn – en kunnen dus bijdragen aan chronische ontstekingen. “Deze codevarianten geassocieerd met de ziekte van Crohn suggereren dat verstoring van deze fijn uitgebalanceerde cellulaire processen, die belangrijk zijn voor fysiologische homeostase, bijdragen aan de vatbaarheid voor de ziekte van Crohn”, zeggen de onderzoekers.
De nieuwe bevindingen kunnen ook nieuwe mogelijkheden bieden om IBD effectief te behandelen, bijvoorbeeld met actieve ingrediënten die specifiek gericht zijn op mesenchymale cellen en hun functies. “Deze genen, die nog niet zijn waargenomen in eerdere genoomstudies, zullen leiden tot nieuwe wegen voor behandelingsmodaliteiten”, zegt co-auteur Stefan Schreiber van de Kiel University. (Natuurlijke genetica, 2022; doi: 10.1038/s41588-022-01156-2)
Bron: Group of Excellence in Precision Medicine for Chronic Inflammatory Diseases
“Analist. Schepper. Zombiefanaat. Fervente reisjunkie. Popcultuurexpert. Alcoholfan.”