De ontwikkeling van leververvetting met een gezond dieet

Twee kankerverwekkende genen reguleren ook het metabolisme in de lever

De wereldwijde obesitas-epidemie heeft het risico op vetophoping in de lever vergroot, wat een voorbode is van hepatitis en leverziekte. Een raadselachtige paradox is echter de ontwikkeling van leververvetting bij magere personen met een normaal gewicht en personen die een gezond dieet volgen. Wetenschappers weten dat twee genen, RNF43 en ZNRF3, gemuteerd zijn bij leverkankerpatiënten. De rol ervan bij leverkanker was echter niet eerder bekend. Onderzoekers van het Max Planck Instituut voor Moleculaire Celbiologie en Genetica in Dresden melden dat een verlies of mutatie van deze genen bij niet-zwaarlijvige muizen die een normaal dieet krijgen, leidt tot vetophoping en ontsteking in de lever. Deze genetische veranderingen leiden niet alleen tot een toename van vetophoping, maar ook tot een toename van hepatocyten. Bij mensen verhogen deze veranderingen ook het risico op NASH en leververvetting en verkorten ze de levensverwachting van patiënten. Deze bevindingen kunnen de identificatie van risicopersonen vergemakkelijken en nieuwe therapeutische maatregelen en een betere behandeling van de ziekte mogelijk maken.

De lever is ons centrale metabolische orgaan, essentieel voor ontgifting en spijsvertering. Chronische leverziekten zoals cirrose, niet-alcoholische leververvetting, niet-alcoholische steatohepatitis (niet-alcoholische steatohepatitis) en leverkanker nemen wereldwijd toe, resulterend in twee miljoen doden per jaar. Daarom is het belangrijker dan ooit om de oorzaken en moleculaire mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan leverziekte om het toenemende aantal patiënten te voorkomen, onder controle te houden en te behandelen. Eerdere genetische kankeronderzoeken identificeerden RNF43 en ZNRF3 als gemuteerde genen bij patiënten met colon- en leverkanker. Hun betrokkenheid bij leverziekte is echter niet onderzocht. De onderzoeksgroep Meritxell Huch van het Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics, samen met collega’s van Gordon Instituut (Cambridge, VK) en in Cambridge Universiteit Onderzoek de mechanismen waardoor veranderingen in deze twee genen de ontwikkeling van leverziekte kunnen beïnvloeden.

Om tot het einde van deze vraag te komen, werkten de onderzoekers met muizen als diermodel, met gegevens van patiënten, menselijk weefsel en zogenaamde leverorganoïde culturen, dit zijn driedimensionale cellulaire microstructuren gemaakt van leverachtige lever cellen. In een kom. Germán Belenguer, eerste auteur van de studie en een postdoctoraal onderzoeker in de Meritxell Huch-groep legt uit: “Met behulp van de organoïde waren we in staat om alleen hepatocyten te kweken die in deze genen waren gemuteerd, en we zagen dat het verlies van deze genen een signaal triggert die de vetstofwisseling reguleert. Als gevolg hiervan is de vetstofwisseling niet meer onder controle en hoopt vet zich op in de lever, wat weer leidt tot leververvetting. Bovendien zorgt actieve signalering voor een oncontroleerbare proliferatie van hepatocyten. Samen bevorderen de twee mechanismen de ontwikkeling van leververvetting en kanker.”

Minder overlevingskans

De wetenschappers vergeleken vervolgens de resultaten van de onderzoeken met patiëntgegevens in een openbaar beschikbare dataset van het International Cancer Genome Consortium. Ze onderzochten de overlevingskansen wanneer de twee genen muteerden bij leverkankerpatiënten en ontdekten dat patiënten met deze gemuteerde genen een leververvetting hadden en een slechtere prognose hadden dan leverkankerpatiënten die de twee gemuteerde genen niet hadden.

“Onze resultaten kunnen helpen bij het identificeren van mensen met een RNF43/ZNRF3-mutatie die een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom of leververvetting”, legt Meritxell Huch uit. Ze voegt eraan toe: “Met de alarmerende toename van de consumptie van vet en suiker over de hele wereld, kan het voor therapeutische procedures en ziektebeheer belangrijk zijn om personen te identificeren die er vatbaar voor zijn vanwege hun genetische mutatie, vooral in de zeer vroege stadia of zelfs vóór de We hebben meer studies nodig om de rol van de twee genen in menselijke leververvetting, NASH, en menselijk hepatocellulair carcinoom te karakteriseren, en om therapieën te identificeren die die patiënten kunnen helpen die al een natuurlijke aanleg hebben om de ziekte te ontwikkelen .”