Trisomie 21: Spontane Alzheimer – Wetenschapsspectrum
Er zijn echter meer dan 200 genen op chromosoom 21. Dus hoe kan men er zeker van zijn dat het de verdubbeling van het APP-gen is dat ervoor zorgt dat mensen met trisomie 21 vroeg en vaak de ziekte van Alzheimer krijgen? Twee andere genetische afwijkingen werpen hier licht op. “We hebben zeer geïsoleerde patiënten gevonden die eruitzien als mensen met het syndroom van Down en op oudere leeftijd nog steeds geen tekenen van dementie vertonen”, zegt de neuroloog. Een onderzoeksgroep onder leiding van Eric Doran van de University of California, Irvine, volgde zo’n patiënt zes jaar en publiceerde de resultaten in 2017. Zijn geheugen was in de loop der jaren slechts licht verslechterd en experts ontdekten bijna geen bèta-amyloïde klontjes. Puzzel opgelost: bij de 72-jarige man ontbrak het derde exemplaar van chromosoom 21. Hij had slechts twee exemplaren van het gen dat het amyloïde precursoreiwit bevat.
Syndroom van Down of trisomie 21?
Mensen bedoelen vaak hetzelfde als ze het hebben over “trisomie 21” en “syndroom van Down”. Maar de termen hebben verschillende betekenissen. De eerste verwijst naar de genetische oorzaak, dat wil zeggen de drievoudige aanwezigheid van chromosoom 21. Downsyndroom daarentegen is het resultaat van trisomie 21. Men spreekt van een syndroom wanneer er een bepaalde reeks verschillende kenmerken en symptomen is. Volgens Etta Wilkin, voormalig hoogleraar algemene en integratieve gehandicapteneducatie aan de universiteit van Hannover, is het onderscheid om verschillende redenen belangrijk. Aan de ene kant zijn er verschillende vormen van trisomie. Bij mozaïektrisomie bevatten sommige cellen bijvoorbeeld slechts een derde kopie van chromosoom 21. Dit kan ertoe leiden dat het syndroom van Down helemaal niet wordt gediagnosticeerd. Deze aanduiding zou in een dergelijk geval ongepast zijn. In de meeste gevallen ziet Wilkin het syndroom van Down echter als een meer geschikte term. Basis genetische uitrusting bepaalt in hoge mate onze evolutie, maar ook andere factoren spelen een belangrijke rol. Voor Wilkin betekent de term Downsyndroom ook dat deze mensen niet alleen lichamelijk en geestelijk gehandicapt zijn, maar ook door de manier waarop de samenleving met hen omgaat.
Een ander geval van zo’n onvolledige trisomie 21 is bekend: een vrouw uit Groot-Brittannië stierf op 78-jarige leeftijd. De zeldzame genetische verandering werd gedetecteerd met twee in plaats van drie allelen (genetische varianten) van het amyloïde precursor-eiwit in haar en ze vertoonde ook bijna consistente cognitieve prestaties in de laatste vijf jaar van haar leven. Er is dus veel bewijs dat het overtollige APP-gen de oorzaak is van de ziekte van Alzheimer bij mensen met het syndroom van Down.
Het tweede bewijs komt van de “autosomaal dominante” of “familiale” ziekte van Alzheimer. Dit is een zeer vroege vorm van dementie die kan worden geërfd. Hiervoor zijn verschillende genetische mutaties verantwoordelijk. In sommige families wordt het APP-gen slechts op één van de twee chromosomen 21 gedupliceerd. Deze mensen hebben dus drie exemplaren van het gen met een normaal aantal chromosomen. Nübling vat samen: “Het lijkt erop dat een verdubbeling van het APP-gen voldoende is om de ziekte van Alzheimer te veroorzaken.” “Mensen hebben 100 procent kans op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer, die ook relatief vroeg begint.” Volgens een studie uitgevoerd door een team van de Universiteit van Manchester in 2018, zijn de meeste patiënten tussen de 44 en 55 jaar oud.
Bewijs voor beschermende genen
In vergelijking met deze groep ontwikkelen mensen met trisomie 21 later dementie en sommigen ontwikkelen zelfs nooit dementie. Zouden er andere genen op chromosoom 21 kunnen zijn die enige bescherming bieden tegen leeftijdsgebonden hersendegeneratie als ze in drievoud aanwezig zijn? Een internationaal team onder leiding van Dean Nižetić van de Queen Mary University of London onderzocht dit in 2021. Onderzoekers kweekten miniatuurhersenen van gedoneerde huidcellen van mensen met het syndroom van Down in petrischalen. Zoals verwacht, vonden ze de typische tekenen van de ziekte van Alzheimer, zoals plaques en tau-afzettingen in de meeste hersenorganellen die door trisomie 21 waren aangetast. In 30 procent van de weefselmonsters was er echter geen dergelijk bewijs.
© Yosun Koh (detail)
Hoe plaques bij de ziekte van Alzheimer worden gevormd Het amyloïde precursoreiwit (APP) bevindt zich in het celmembraan (groen). Bèta-secretie snijdt een deel van het extracellulaire gebied af, dat wil zeggen buiten de cel. Secretz-gamma onderbreekt intracellulaire fixatie. En buiten de cel blijft een keten van aminozuren over, bestaande uit 40 of 42 eenheden: bèta-amyloïde, dat samengaat om Alzheimer-plaques te vormen.
In de cellen van deze alzheimer-vrije organellen sneed het team het derde exemplaar uit van wat wordt genoemd BACE2– Hier werden ook de typische afzettingen van de ziekte van Alzheimer gevormd. De genetische code voor het enzym beta-secretase-2, dat toepassingen bij voorkeur in kortere stukken snijdt die minder snel klonteren. De auteurs rapporteerden ook dat hersenvocht van mensen met het syndroom van Down meer gecondenseerde peptiden bevat dan die van gezonde mensen. BACE2 Het lijkt in strijd met de extra APP-versie. Het effect van bèta-syrease-2 neemt echter af met de leeftijd, wat de toename van plaques met de leeftijd verklaart.
George Knobling waarschuwt dat dergelijke modellen altijd in een klinische context moeten worden geëvalueerd. Er zijn veel onbekenden: “Hebben de genen op chromosoom 21 mogelijk ook invloed op het erfelijk materiaal op andere chromosomen? Hoe zit het met epigenetische veranderingen? Het wordt al snel te ingewikkeld om te onderzoeken. “Het vermoedt ook dat mensen met trisomie 21 later de ziekte van Alzheimer zullen krijgen dan degenen die het 3D APP-gen hebben maar een normale chromosomenset hebben. Het is niet eenvoudig om de symptomen van het syndroom van Down te herkennen”, legt hij uit, “vooral wanneer het niveau of Performance is zo laag, dat het moeilijk te zeggen is wanneer de ziekte van Alzheimer daadwerkelijk begint.”
“Analist. Schepper. Zombiefanaat. Fervente reisjunkie. Popcultuurexpert. Alcoholfan.”