Antilichamen kunnen orgaantransplantaties gemakkelijker maken – forschung.de
Na een orgaantransplantatie wordt het immuunsysteem van de ontvanger onderdrukt met medicijnen, zodat het het nieuwe orgaan niet afstoot. De huidige behandelingen hebben echter ernstige bijwerkingen. Onderzoekers hebben nu een nieuw monoklonaal antilichaam ontwikkeld dat specifiek afstoting voorkomt, maar minder bijwerkingen heeft. De eerste tests op primaten waren succesvol. Aanvullend onderzoek zal uitwijzen of het antilichaam geschikt is voor gebruik bij mensen.
Orgaantransplantaties zijn alleen mogelijk als de afstotingsreactie die van nature in het immuunsysteem voorkomt, wordt onderdrukt. Anders kan het nieuwe orgaan als vreemd worden geïdentificeerd en een ontstekingsreactie worden veroorzaakt die het orgaan zo ernstig beschadigt dat het onbruikbaar wordt. “De huidige medicijnen om orgaanafstoting te voorkomen zijn over het algemeen goed, maar hebben veel bijwerkingen”, zegt Imran Anwar van Duke University in Durham. “Deze behandelingen onderdrukken het immuunsysteem en brengen patiënten het risico op infecties en orgaanschade met zich mee. Velen van hen veroorzaken ook niet-immuuncomplicaties zoals diabetes en hoge bloeddruk.”
De eerste pogingen mislukten
In de zoektocht naar alternatieven met minder bijwerkingen richten onderzoekers zich op specifieke kernpunten in het immuunsysteem. Eén van deze receptoren is de CD40-receptor, die wordt aangetroffen op antigeenpresenterende cellen. Deze cellen hebben het vermogen om specifieke eiwitkenmerken van ziekteverwekkers of andere vreemde cellen op te pikken en deze ‘te laten zien’ aan T-cellen en andere spelers van het immuunsysteem om ze te herkennen. Bij contact met deze antigeenpresenterende cel binden geactiveerde T-cellen zich aan deze receptor met behulp van een eiwit dat CD40-ligand wordt genoemd, wat leidt tot afstoting en een ontstekingsreactie.
Onderzoekers hebben eerder geprobeerd dit ligand te blokkeren met behulp van monoklonale antilichamen, waardoor afstoting van getransplanteerde organen wordt voorkomen. Eén van deze antilichamen is in preklinische onderzoeken zelfs zo succesvol gebleken dat het al bij mensen is getest. Klinische onderzoeken moesten echter worden stopgezet omdat verschillende proefpersonen bloedstolsels kregen. De reden hiervoor is dat het antilichaam zich ook bindt aan een ander doelwit, de zogenaamde Fc-gammareceptor die op bloedplaatjes wordt aangetroffen. Op deze manier bevordert het de vorming van bloedstolsels.
Veelbelovende resultaten bij makaken
Anwar en zijn team hebben het antilichaam nu zo aangepast dat het nog steeds werkt tegen de CD40-ligand, maar niet langer bindt aan de Fc-gamma-receptor. Ze gaven het nieuw ontworpen antilichaam de naam AT-1501. “We hebben AT-1501 ontwikkeld met als doel het risico op bloedstolsels te vermijden”, schreven de onderzoekers. Nadat ze voor het eerst in het laboratorium hadden aangetoond dat het nieuwe antilichaam eigenlijk alleen de gewenste bindingseigenschappen bezat en niet de ongewenste bindingseigenschappen, testten ze het in levende primaten. Voor de experimenten voerden ze niertransplantaties uit op vier makaken en behandelden ze vervolgens met AT-1501.
Het resultaat: “AT-1501-infusies werden goed verdragen en er werden geen ongewenste bijwerkingen gevonden, waaronder geen complicaties met de bloedstolling”, rapporteerde het team. Eén van de vier apen moest 56 dagen na de transplantatie worden geëuthanaseerd vanwege een afstotingsreactie. De overige drie dieren overleefden echter tot het einde van het onderzoek, drie maanden na de transplantatie, en vertoonden weinig tekenen van een ontstekingsreactie. Drie maanden later werden de dieren gedood om het getransplanteerde orgaan nader te onderzoeken. “In feite vertoonde weefselonderzoek geen tekenen van een afstotingsreactie”, aldus de onderzoekers.
Klaar voor studies geesteswetenschappen
Anwar en zijn team behaalden vergelijkbare veelbelovende resultaten in een andere groep makaken, waar ze pancreaseilandcellen transplanteerden. Hier kon AT-1501 alleen afstoting niet voorkomen, maar het kan worden gebruikt in combinatie met gewone immunosuppressiva. Vergeleken met behandeling met immunosuppressiva zonder AT-1501 verbeterde het nieuwe monoklonale antilichaam ook de functies van getransplanteerde eilandcellen. Bijwerkingen kwamen minder vaak voor dan in de controlegroep.
“Deze gegevens tonen aan dat AT-1501 een veilig en effectief middel is voor het bevorderen van de overleving van eilandcellen en niertransplantatie en -functie. Hierdoor kunnen we onmiddellijk klinische onderzoeken starten”, zegt Alan Kirk, de collega van Anwar. “Deze minder giftige aanpak is in gebruik het al meer dan 20 jaar.” jaar en ik denk dat we eindelijk het keerpunt hebben bereikt. “Dit zou een grote vooruitgang kunnen zijn voor mensen die orgaantransplantaties nodig hebben.” Voorwaarde hiervoor is dat AT-1501 ook in humane studies effectief blijkt en geen ernstige bijwerkingen veroorzaakt die nog niet eerder zijn ontdekt.
Bron: Imran Anwar (Duke University School of Medicine, Durham, VS) et al., Science Translational Medicine, doi: 10.1126/scitranslmed.adf6376
“Analist. Schepper. Zombiefanaat. Fervente reisjunkie. Popcultuurexpert. Alcoholfan.”