ALS-patiënten: oud viraal erfgoed werpt licht op de etiologie van de ziekte

De genetische erfenis van een oud virus kan meer licht werpen op de oorsprong van amyotrofische laterale sclerose (ALS). PEG10 is een van de talloze virale genen die eerder in het menselijk genoom aanwezig waren en nieuwe taken op zich hebben genomen in verschillende weefsels. Het belangrijkste is om te helpen bij het vormen van de placenta. Maar nu onderzoekers onder leiding van Alexandra Whiteley van de Universiteit van Colorado in Boulder (UC Boulder) Verhoogde niveaus van PEG10-eiwit in neurale weefsels van ALS-patiënten is gevonden.

Normaal gesproken zorgt een gen genaamd ubiquiline 2 voor de juiste hoeveelheid PEG10. Bij ALS-patiënten is het regulerende gen echter vaak gemuteerd en vertraagt ​​het de productie van PEG10 niet langer. De onderzoekers schreven in het tijdschrift eLife dat de ubiquitine-2-mutatie al bekend was, maar dat het niet duidelijk was hoe deze tot ziekteprogressie leidt.

Dus zoeken ze in celculturen en dierproeven naar eiwitten die zich ophopen als deze mutatie aanwezig is. PEG10 eindigde bovenaan de lijst. Toen ze vervolgens het ruggenmergweefsel van de overleden ALS-patiënten onderzochten, was PEG10 ook hier een van de vijf meest gerapporteerde eiwitten.

Zoals het team van Whitley in andere experimenten ontdekte, interfereert een teveel aan PEG10 met het lezen van verschillende genen en als gevolg daarvan belemmert het de vorming van het lange zenuwproces van de zenuwcel, het axon genaamd. Deze sturen echter meestal elektrische stuursignalen van de hersenen naar de spieren.

Stuurcommando’s zijn verboden

ALS, ook bekend als het syndroom van Lou Gehrig, is een dodelijke neurodegeneratieve ziekte. Het vernietigt geleidelijk de motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg, zodat ze geen commando’s meer kunnen doorgeven aan de spieren. Het resultaat is spierverlamming. Patiënten worden beroofd van hun vermogen om te bewegen, slikken, spreken en ademen.

ALS kan ook in verband worden gebracht met dementie die zich ontwikkelt in de frontale en temporale kwabben van de hersenen, resulterend in persoonlijkheids- en gedragsveranderingen (frontotemporale dementie). De erfelijke vorm van ALS is goed voor ongeveer tien procent van alle gevallen. In 90% van de gevallen komt de ziekte echter “sporadisch” voor, dat wil zeggen plotseling. Het PEG10-gen wordt in beide groepen zeer sterk getranscribeerd.

Volgens het Duitse Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten h. Volgens v. Tot 9.000 mensen hebben ALSElk jaar komen er ongeveer 2.500 nieuwe gevallen bij. Natuurkundige en kosmoloog Stephen Hawking was een van de beroemdste patiënten met ALS.

Er is nog geen remedie

Sommige medicijnen kunnen de progressie van de ziekte vertragen. Er is echter geen remedie. Daarom hopen Whitley en collega’s dat “een beter begrip van de biologie van PEG10 in de context van ALS en andere ziekten waarbij PEG10 verhoogd is, nieuwe wegen kan openen voor het ontwikkelen van behandelingen”, schrijven ze in hun publicatie.

“Het feit dat PEG10 waarschijnlijk bijdraagt ​​aan deze ziekte, betekent dat we mogelijk een nieuw doelwit hebben voor de behandeling van ALS,” vertelde Whitley aan de University of California, Boulder. “Voor een vreselijke ziekte waarvoor geen effectieve behandelingen bestaan ​​die de levensverwachting met meer dan een paar maanden verlengen, kan dit heel belangrijk zijn.”

Met financiële steun van de ALS Society, de Amerikaanse National Institutes of Health en projectpartners probeert haar groep nu de betrokken moleculaire routes op te helderen en een aanpak te vinden om het recalcitrante eiwit te remmen. Whiteley heeft een patent aangevraagd voor het gebruik van PEG10 als biomarker en diagnostisch hulpmiddel voor ALS.

Oude virussen, huidige impact

Het PEG10-gen codeerde ooit voor een deel van de virusenvelop. Geschat wordt dat dergelijke retrovirale genen tot 50 procent van ons DNA uitmaken. Retrovirussen bevatten RNA als hun genetisch materiaal en schrijven het in hun DNA nadat ze cellen hebben geïnfecteerd, zodat de cel het leest en nieuwe virusdeeltjes bouwt. Zo werkt bijvoorbeeld het HI-virus. Maar veel van de eerdere, vaak oude retrovirussen verloren als het ware hun hoektanden toen delen van hun genoom in het onze werden opgenomen.

Deze stukjes DNA, retrotransposons genaamd, die in het genoom kunnen migreren, worden overgeërfd, maar produceren geen virale deeltjes meer. Ze waren, zoals biologen zeggen, gedomesticeerd. Net zoals wilde dieren na domesticatie niet meer bijten maar hun eigenaars ondersteunen, zo dienen omgekeerde transposons ons in verschillende functies. In sommige gevallen, zoals PEG10 met zijn placenta-vormende eigenschappen, heeft het zelfs een evolutionaire sprong in de evolutie kunnen maken.

In de verkeerde weefsels kan overmaat echter ook tot ziekte leiden. Dit is geen onbekende voor PEG10: te veel ervan is ook in verband gebracht met de neurologische aandoening Angelman-syndroom, waarbij het de hersenontwikkeling in het embryonale stadium verstoort. Overmatige productie kan ook leiden tot verschillende soorten kanker, zoals leverkanker en chronische lymfatische leukemie.

(vsz)