Faag-opwekking: nieuwe oude menselijke vrienden?

Ze wekken de indruk dat ze de nieuwe sterren van infectieziekten zijn geworden. Het zijn al eeuwenoude sterren: fagen. Hun eigenschappen zijn een eeuw na hun ontdekking opnieuw geëvalueerd in het licht van de mondiale meervoudige antibioticaresistentie onder bacteriële pathogenen. Dit komt deels doordat het dankzij moderne technologieën mogelijk is geworden om de antibacteriële eigenschappen van fagen naar een niveau te brengen dat als ‘bovennatuurlijk’ kan worden omschreven.

ESKAPE is een acroniem voor een groep zeer virulente bacteriën die door de Wereldgezondheidsorganisatie zijn geïdentificeerd als een prioriteit voor de ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële geneesmiddelen omdat ze vaak de antibioticacontrole ontwijken: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp. Sommige hiervan behoren tot de meest voorkomende ziekteverwekkers die urineweginfecties veroorzaken: Klebsiella, Enterococcus spp. en Escherichia coli. Omdat urineweginfecties (UTI’s), die wereldwijd elk jaar 400 miljoen gevallen vertegenwoordigen, een van de meest voorkomende redenen zijn om een ​​behandeling met antibiotica te starten en daarom belangrijke aanjagers van resistentie zijn, richten veel onderzoeksgroepen over de hele wereld zich nu op UTI’s Natural . De vijanden zijn overal, namelijk fagen.

Onderscheidende privacy

Fagen zijn virussen die gespecialiseerd zijn in bacteriën. Wanneer ze als therapeutisch hulpmiddel worden gebruikt, bieden ze verschillende voordelen ten opzichte van antibiotica: lage impact op het milieu, het micro-organisme blijft behouden, isolatie is eenvoudig en goedkoop, er is geen kruisresistentie en, volgens de huidige kennis, is de verdraagbaarheid voor therapeutisch gebruik goed. Bovenal infecteren fagen ook bacteriën die al resistent zijn tegen antibiotica. Aan de andere kant is in sommige gevallen al waargenomen dat ze de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica verhogen. De ogenschijnlijke specificiteit van fagen is echter ook een probleem: fagen binden zich aan specifieke receptoren op het oppervlak van hun bacteriële slachtoffers, maar hun gastheerbereik is soms erg smal. Zo kunnen bijvoorbeeld verschillende stammen van hetzelfde type bacterie niet worden geïnfecteerd. En: Fagen “hebben geen belang” bij het volledig elimineren van hun gastheer, zegt Dr. Dit werd bedacht door Samuel Kilcher, een onderzoeker aan de ETH Zürich. Er wordt ook verondersteld dat bacteriën ook resistent kunnen worden tegen zeer gespecialiseerde fagen.

Hoewel fagen in de voormalige Sovjet-Unie voortdurend worden gebruikt om gastro-intestinale infecties of gasgangreen te behandelen, en hoewel er ook in Polen een lange geschiedenis van faagonderzoek bestaat, wordt faagtherapie nog steeds als experimentele geneeskunde beschouwd, althans in de westerse geïndustrialiseerde landen. Gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken zijn zeldzaam. Het onderzoek naar fagen heeft de afgelopen tien jaar echter een aanzienlijke impuls gekregen, zoals blijkt uit de verviervoudiging van het aantal jaarlijkse publicaties over dit onderwerp.

Een werkgroep uit Portugal richtte zich bijvoorbeeld op fagen die de carbapenem-producerende Klebsiella pneumoniae-stam kunnen infecteren. In laboratoriumtests kon faag KP1LMA Klebsiella in menselijke urine inactiveren. KP1LMA is veilig in gebruik omdat het virus puur lytische eigenschappen heeft en geen schadelijke antibioticaresistentiegenen of -genen bevat.

“Hun beperkte gastheerbereik suggereert echter dat deze fagen niet in staat zijn een andere stam te infecteren”, zeggen João Duarte en Carolina Máximo van de Universiteit van Aveiro in Portugal en hun collega’s.Antibiotica 2024; 13:195). Fagen zijn daarom bijzonder geschikt voor experimentele procedures waarmee nieuwe fagen met een breed gastheerbereik kunnen worden gegenereerd. Wetenschappers zeggen dat faagcocktails het probleem van bacteriële faagresistentie kunnen helpen oplossen. Om dit te doen moeten fagen met verschillende infectiemechanismen worden gebruikt.

Positieve studiebeoordeling

In een overzicht van 55 professionele artikelen over onderzoek naar bacteriofagen bij dieren en mensen werden biologische en klinische verbeteringen in urineweginfecties gevonden in 78 procent van de onderzoeken: de bacteriële belasting nam af, de klinische symptomen verbeterden en de jaarlijkse recidieven van urineweginfecties namen af, aldus het rapport. Amani Al-Anani van McMaster University in Hamilton, Canada, en haar collega’s (FAG (Nieuw Rochelle) 2023; 4(3):112-127). Opgemerkt moet worden dat fagen vaak worden toegepast in combinatie met andere behandelingen zoals antibiotica.

Fagen worden op verschillende manieren geïntroduceerd: door instillatie, blaasinjectie, blaasirrigatie of blaasspoeling. De doseringsfrequentie en de duur van de behandeling varieerden ook sterk tussen de onderzoeken. Er zijn zowel enkelvoudige fagen als polyfaagcocktails gebruikt. Er bestaan ​​momenteel geen gestandaardiseerde behandelprotocollen. “Microbiële genezing werd in de meeste gevallen ongeveer twee weken na het begin van de behandeling waargenomen”, aldus Al-Anani en co-auteurs. De werkzaamheid is echter niet in alle gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gevonden.

Het lijkt goed te worden verdragen, wat een andere bevinding is uit het literatuuronderzoek. Het is duidelijk dat bijwerkingen zelden voorkomen en vaak te wijten zijn aan gelijktijdige behandelingen. Maar vreemd genoeg was er in bijna 60 procent van de geëvalueerde onderzoeken helemaal geen informatie over het al dan niet optreden van bijwerkingen. Daarom zijn gestandaardiseerde behandelings-, monitoring- en rapportageprotocollen wenselijk. Volgens Canadese wetenschappers zou deze informatie beter geïntegreerd kunnen worden in een fagenregister.

Gloeiende fagen

Als wildtype fagen zeer gespecialiseerd zijn, is het belangrijk om precies te weten welke bacteriële ziekteverwekker de urineweginfectie heeft veroorzaakt. Onderzoekers van ETH Zürich hebben een snelle diagnostische test ontwikkeld voor E. coli, Enterococcus spp. en Klebsiella spp. Geavanceerd, d.w.z. de meest voorkomende ziekteverwekkers bij urineweginfecties. Voor dit doel werden twee virulente fagen zodanig gemodificeerd dat bioluminescentie werd geïnduceerd in bacteriurie (Natuurcommunicatie 2023; 14:4336). Dit zou het mogelijk maken om binnen enkele uren gerichte antibioticatherapie te geven, terwijl de standaard microbiologische diagnose dagen in beslag neemt.

Nog een voordeel van de test: het is gemakkelijk om patiënten te identificeren die vooral baat zouden hebben bij een speciaal ontworpen faagtherapie: hoe sterker het optische signaal, hoe sneller. Daarom heeft de werkgroep fagen genetisch gemodificeerd, zodat ze ziekteverwekkende bacteriën efficiënter dan voorheen konden vernietigen. Ze verwerkten genetische informatie voor synthetische antimicrobiële peptiden en specifieke celwandhydrolasen in fagen. Het bacteriële slachtoffer moet deze dodelijke moleculen zelf produceren voordat het sterft. Dit is ook belangrijk omdat bacteriën afweermechanismen tegen fagen kunnen ontwikkelen, bijvoorbeeld door extracellulaire matrix te produceren of de expressie van faagreceptoren te verminderen.

Genetisch verbeterde fagen worden heterologe effectorfaagtherapieën (HEPT’s) genoemd. Volgens de Zwitserse onderzoekers is het doel van HEPT’s of HEPT-cocktails het mogelijk maken van soortoverschrijdende controle van bacteriële pathogenen – de genomische plasticiteit van fagen maakt dit mogelijk. Naast antimicrobiële versterking kunnen HEPT’s ook worden uitgerust met immunomodulatoren of biofilmoplossende enzymen. Ze zeggen dat deze gepersonaliseerde behandelaanpak kan worden bereikt met zo min mogelijk faagcomponenten, waardoor de inspanning, de kosten en de complexiteit van de behandeling worden verminderd. En uiteraard niet alleen voor urineweginfecties, maar ook voor andere infectieziekten.

Ondersteuning van kunstmatige intelligentie voor faagtherapie

Kunstmatige intelligentie (AI) kan ook helpen bij de toekomstige faagselectie voor antimicrobiële therapie: Marianne Keith van het Roslin Institute van de Universiteit van Edinburgh en collega’s hebben een genoomgebaseerde aanpak ontwikkeld om de ideale faagcocktail te voorspellen met behulp van machinaal leren, in eerste instantie voor E. coli infecties. De AI werd getraind op duizenden interacties tussen een reeks fagen en gesequenced bacteriële isolaten, en mat de activiteit van 31 fagen op 314 bacteriële isolaten in synthetische urine (BNAS 2020;121:e2313574121).

De mogelijkheid van natuurlijk voorkomende, genetisch verbeterde fagen wordt momenteel bestudeerd in verschillende klinische onderzoeken over de hele wereld. Hoewel er in sommige delen van Europa tientallen jaren ervaring is met op fagen gebaseerde therapieën, schatten wetenschappers dat er nog een lange weg te gaan is voordat ze routinematig worden gebruikt in de westerse geïndustrialiseerde landen.

Een belangrijke stap op weg naar verder bewijs zal het standaardiseren van de faagproductie zijn en het vaststellen van wettelijke en logistieke vereisten. Dat heeft de Duitse Vereniging voor Infectieziekten Richtlijn S2k “Gespecialiseerde behandeling voor bacteriën in Duitsland” geregistreerd. De aanbevelingen van nationale en internationale experts moeten tegen de zomer van 2024 afgerond zijn.