Pangenome: een collectief menselijk referentiegenoom

Het team van Guarracino Liao et al. Elk van deze PHR’s is een wirwar van sequentieblokken. Toen de groep de grafieken van hun PHR’s vergeleek met het “lineaire” referentiegenoom, vonden ze meer gelijkenis met de andere vier horizontaal gecentreerde armen van T2T-CHM13 dan met hun tegenhangers daar. Vermoedelijk ondersteunen deze clusters heterologe recombinatie en zorgen ze ervoor dat de p-armen samen evolueren om hun gezamenlijke rol bij nucleatie te behouden.

Het team identificeerde ook de sequenties in de PHR’s waar de breuken optreden, die aanleiding geven tot Robertsoniaanse translocaties (ROB’s). De acrocentrische chromosomale armen smelten samen en de meeste p-armen gaan verloren. Dit fenomeen treedt meestal op tijdens de productie van eicellen en de bevinding geeft aan dat ROB’s bijkomende schade zijn van heterologe recombinatie. Aangezien ROB’s voorkomen bij 1 op de 800 menselijke geboorten, vermoeden we dat heterologe recombinatie tussen acrocentrische chromosomen gebruikelijk en persistent is. We verwachten dat naarmate er meer genomen aan het pangenoomrepertoire worden toegevoegd, het mogelijk zal zijn om te bepalen hoe vaak deze recombinatiegebeurtenissen voorkomen.

Het team van Folger daarentegen gebruikte de referentie om systematisch variantie in segmentherhalingen te vergelijken met variantie in niet-repetitieve delen van het genoom. Ze vonden 60 procent hogere sequentiediversiteit in gedupliceerde segmenten en toonden aan dat deze significant verschillen tussen populaties en individuen. Genen in dergelijke gedupliceerde segmenten ondergaan wat bekend staat als een ‘interstitiële genoverdracht’ (IGC) – waarbij niet-homologe segmenten van het gedupliceerde gebied korte DNA-sequenties uitwisselen.

Folger en zijn groep identificeerden IGC-gebeurtenissen door te zoeken naar tekenen van sequentieovergangen in pangenomen en concludeerden dat deze gebeurtenissen waarschijnlijk een van de belangrijkste redenen zijn voor de diversiteit aan duplicaties. Ze ontdekten dat 799 genen met eiwitcoderende regio’s werden beïnvloed door IGC. Het is opwindend om duplicaties in meer detail te zien karakteriseren, aangezien gedupliceerde sequenties de evolutie van nieuwe, gespecialiseerde functies van een gen kunnen bevorderen.

Het team onderzocht ook de “beperkingen” van sequenties in de gedupliceerde genen. Daarbij keken ze specifiek naar die duplicatie tijdens de evolutie van de menselijke afstamming. ‘Beperking’ is een maatstaf voor sequentiediversiteit – lagere variatie geeft aan dat mutaties op dit punt de levensvatbaarheid van het organisme verminderen. Het team vond deze beperking in 38 genen, waaronder leden van NOTCH2Een familie van genen geassocieerd met typische menselijke veranderingen in hersengrootte in de loop van de ontwikkeling. Het repetitieve karakter van segmentherhalingen maakte het buitengewoon moeilijk om een ​​’beperking’ te identificeren in ten minste 40 procent van de geanalyseerde genen.

De auteurs ontdekten ook dat 171 genen werden gedupliceerd en intact werden verplaatst naar nieuwe delen van het genoom. Dit kan ook betekenen dat de mechanismen die deze genen reguleren, zijn gereorganiseerd. In de toekomst zou het Pangenome Project experts de mogelijkheid moeten geven om ‘beperking’ in nieuw gedupliceerde genen nauwkeuriger te beoordelen. Samen geven deze werken een voorproefje van hoe menselijk genetisch repertoire kan worden benut. Ze laten zien hoe de uitwisseling van sequenties tussen repetitieve regio’s van ons genoom bijdraagt ​​aan populatievariatie en onze evolutie. Naarmate het referentiepangenoom zich in de toekomst blijft uitbreiden, verwachten we meer inzichten in deze intrigerende genomische regio’s.