De houdkracht van infectieuze schimmelpathogenen is ontcijferd

Sinds de ontdekking in 2009 is de gist Candida auris een groeiend gezondheidsprobleem geworden. Het koloniseert verschillende oppervlakken – van de menselijke huid tot medische apparaten – en is resistent tegen veel medicijnen. Voor mensen met een verzwakt immuunsysteem kan de infectie fataal zijn. Onderzoekers hebben nu het geheim van de buitengewone kleefkracht van de schimmel onthuld. Dienovereenkomstig zorgt een voorheen onbekend adhesief eiwit voor een bijzonder stabiele hechting aan oppervlakken, wat cruciaal is voor de virulentie van schimmels.

De multiresistente ziekteverwekker Candida auris veroorzaakt ernstige ziekenhuisinfecties. De schimmel werd voor het eerst ontdekt in 2009 in de gehoorgang van een Japanse patiënt, waar hij een oorontsteking veroorzaakte. De naam “Auris” komt van het Latijnse woord dat oor betekent. Hoewel het onschadelijk is voor gezonde mensen, veroorzaakt de schimmel levensbedreigende infecties bij mensen met een verzwakt immuunsysteem. Het kan zich via de bloedbaan naar grote delen van het lichaam verspreiden en tot schade aan inwendige organen leiden. Candida auris is resistent tegen de meeste geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmelinfecties te bestrijden. Er is nog een probleem: gist hecht uitzonderlijk goed aan allerlei oppervlakken en is bestand tegen sommige ontsmettingsmiddelen. Zo kan het zich bijvoorbeeld op katheters en andere medische hulpmiddelen nestelen en zich zo verspreiden.

Zoeken naar sporen in het genoom

Om erachter te komen wat Candida auris zijn kleefkracht geeft, ging een team onder leiding van Darian Santana van de Universiteit van Michigan op zoek naar aanwijzingen. De onderzoekers keken eerst naar de usual suspects: zogenaamde adhesieve eiwitten, die al bekend zijn van andere gistschimmels. Deze eiwitten bevinden zich aan de buitenkant van bacteriën en schimmels en zorgen ervoor dat ze zich aan oppervlakken kunnen hechten. Met behulp van genetische manipulatiemethoden verwijderden Santana en zijn team geleidelijk elke handleiding voor bekende adhesieve eiwitten uit het Candida auris-genoom en testten voor elke mutant hoe goed ze zich aan oppervlakken hechtten.

De onderzoekers wisten elf van de twaalf bekende adhesieve eiwitten uit andere Candida-soorten te verwijderen zonder de adhesiekracht van Candida auris te verminderen. “Door alleen het adhesieve eiwit IFF4109 te verwijderen, verminderde de adhesiesterkte enigszins, maar zonder de adhesie aan oppervlakken volledig te voorkomen”, rapporteerden de onderzoekers. Een ander adhesief eiwit dat nog niet eerder bij andere soorten is ontdekt of beschreven, moet verantwoordelijk zijn voor de sterkte van de adhesie.

Gebonden als mosselen en zeepokken

Op zoek naar dit mysterieuze eiwit doorzochten Santana en zijn team het volledige genoom van de schimmel Candida auris – en ontdekten uiteindelijk een nieuw adhesine, dat ze de oppervlaktekolonisatiefactor (SCF1) noemden. “Het nieuwe adhesine wordt alleen gevonden in C. auris, dus we weten niet waar het evolutionair vandaan komt”, zegt Santana’s collega Teresa O’Meara. In tegenstelling tot eerder bekende schimmeladhesinen, die alleen hechten met behulp van relatief zwakke hydrofobe interacties, vormt SCF1 bijzonder sterke bindingen, de zogenaamde kation-pi-bindingen.

“Veel onderzoek naar dit soort bindingen in de natuur komt van mensen die proberen een lijm te ontwikkelen die onder water blijft plakken”, legt O’Meara uit. In feite lijkt het hechtingsprincipe van SCF1 sterk op het hechtingsprincipe dat wordt aangetroffen in mosselen en zeepokken. “In de natuur is Candida auris geïsoleerd uit wetlands aan de kust op de Andaman-eilanden en uit de monding van de Columbia-rivier”, legt het onderzoeksteam uit. “Dit duidt op een inheemse mariene habitat, en het is mogelijk dat deze ecologische niche een vergelijkbare selectiedruk op adhesiemechanismen uitoefende.”

Kleefeiwit beïnvloedt de virulentie

In experimenten met muizen, ratten en menselijke huidmonsters heeft het team aangetoond dat SCF1 inderdaad verantwoordelijk is voor de sterke adhesie en virulentie van gist. Als ze immuungecompromitteerde muizen intraveneus met de schimmel injecteerden, ontstond er binnen een week ernstige schade aan hart en nieren. Aan de andere kant veroorzaakten schimmelmutanten zonder SCF1 veel minder orgaanschade. Mutanten waarin SCF1 bijzonder sterk tot expressie kwam, hadden een verwoestender effect. In andere experimenten stierven alle muizen die besmet waren met het virulente type Candida auris binnen twaalf dagen. Van de dieren met de mutatie zonder SCF1 leefden acht op de tien na drie weken nog.

“Tot nu toe weten we niet waarom deze lijm nodig is om ziekten te veroorzaken”, zegt O’Meara. “Misschien is het nodig voor de binding aan bloedvaten, of misschien verandert het de gastheer-receptor-interacties, zoals het geval is met de verwante schimmel Candida albicans. Maar dat weten we in dit geval nog niet.” Het team wil daarom in toekomstige studies de verbanden tussen SCF1 en Candida auris-virulentie verder onderzoeken. Dit kan leiden tot nieuwe benaderingen voor de behandeling gericht tegen de schimmelziekte.

Bron: Darian Santana (Universiteit van Michigan, VS) et al., Science, doi: 10.1126/science.adf8972

© forschung.de – Elena Bernard