Moleculaire communicatiekaart: hoe SARS-CoV-2-coronavirus met mensen communiceert…

10/10/2022 – 17:26

Helmholtz Center München

Wat zijn precies de moleculaire interacties tussen de menselijke gastheer en het COVID-19-virus? Van welke genetische verschillen zijn de verschillende ziekteverlopen afhankelijk? Hoe verschillen de varianten van virussen die nog steeds voorkomen in hun interacties met het gastheervirus? Om tot het einde van deze vragen te komen, heeft een internationaal onderzoeksteam een ​​systematische communicatiekaart gemaakt.

De verbindingskaart, gepubliceerd in Nature Biotechnology, bevat meer dan 200 eiwit-eiwitverbindingen, eiwitinteracties genoemd. Het International Consortium of Scientists wordt geleid door Pascal Walter Braun, directeur van het Helmholtz Munich Institute for Network Biology (INET) en hoogleraar Microbial-Host Interactions in de School of Biology aan de Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) in München . Teams in Canada, USA, Frankrijk, Spanje en België.

In tegenstelling tot eerdere grootschalige studies van eiwit-eiwitcomplexen, kunnen directe proteomische contacten tussen virus en gastheer nu nauwkeurig worden bepaald. “Om de mechanische verbanden tussen het virus en de gastheer echt te begrijpen, moeten we weten hoe de stukjes in elkaar passen”, zegt Frederic Roth, een professor aan het Donnelly Centre en Sinai Health van de Universiteit van Toronto (Toronto, Canada).

Door goed naar deze nieuw ontdekte directe (of ‘contact’) eiwitverbindingen te kijken, vond het team paden van verbindingen tussen virale eiwitten en menselijke genen die verband houden met infectie. Ze waren bijvoorbeeld in staat om verbanden te detecteren tussen sommige SARS-CoV-2-eiwitten en menselijke eiwitten die worden gecodeerd door genregio’s die in andere onderzoeken zijn gekoppeld aan een verhoogde kans op ernstige COVID-19-ziekte. Ze vonden ook verbanden tussen virale eiwitten en menselijke genen die verband houden met stofwisselingsstoornissen zoals obesitas en diabetes, onder andere.

“We weten al dat genetische variaties bij mensen een grote rol spelen in het beloop en de ernst van de ziekte van COVID-19”, zegt Pascal-Walter-Brown. “Dankzij de identificatie van moleculaire brandpunten is het nu mogelijk om de onderliggende onderzoeksmechanismen in meer detail.”

Voorlopige resultaten tonen aan dat belangrijke inflammatoire signaalroutes direct door het virus worden geactiveerd. Deze verbanden kunnen de overmatige ontstekingsreactie helpen verklaren die een belangrijke rol speelt bij ernstige gevallen van COVID-19.

Eiwit-eiwitverbindingen hebben echter niet alleen invloed op menselijke cellen en het menselijke immuunsysteem. Sommige verbindingen hebben ook een verstrekkend effect op SARS-CoV-2, zoals virale replicatie.

Volgens Walter Braun kan de interactie tussen een virus en een menselijke cel worden voorgesteld als een virusbezoek aan een restaurant: de gast – het virus – heeft in eerste instantie alleen contact met de ober. Maar dan gaat de ober naar de keuken, geeft de bestelling door aan de chef, en het virus krijgt weer een antwoord, in dit geval het eten, dat op zijn beurt inwerkt op het virus. Afhankelijk van welke eiwitten in de menselijke cel – dat wil zeggen obers, koks, keukenhulpen en anderen – de viruseiwitten tegenkomen, kunnen de infectie en de immuunreactie zich volledig anders manifesteren.

“Vanwege dit wederzijdse effect van eiwit en eiwitsplitsingen, zijn er een aantal potentiële nieuwe doelwitstructuren voor medicijnen in onze reguliere connectiviteitskaart”, zegt Walter Braun. Wetenschappers hebben het effect van de eerste stof al kunnen bevestigen: het menselijke eiwit USP25 wordt gerekruteerd om bepaalde virale processen te bevorderen, en de remming ervan vermindert op zijn beurt de virale replicatie aanzienlijk.

zegt dr. Dae Geum Kim, een van de hoofdauteurs, die dit werk begon bij Sinai Health (Toronto) en het opvolgde als assistent-professor aan het Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Om dit te doen, moesten de wetenschappers aanvankelijk veel moeite doen en de nieuwste technologie gebruiken, want het maken van de verbindingskaart was een enorme puzzeloplossing voor het internationale team in fasen: de wetenschappers analyseerden systematisch de interacties van ongeveer 30 virale eiwitten – waaronder het bekende Spike-eiwit – onderzocht en getoond Met ongeveer 17.500 menselijke eiwitten in de zogenaamde assays. Dit resulteert in zo’n 450.000 combinaties die ze hebben gescreend. Ze zouden het niet in zo’n korte tijd handmatig kunnen doen. “We gebruikten robots om elke plaat voor te bereiden, elk met verschillende tests, zodat het ene type eiwit automatisch aan het andere zou worden gekoppeld. We hadden een AI-computerprogramma dat de eerste beoordeling deed of er al dan niet interacties waren”, zegt Walter Braun .

Zo’n enorm project zou een teaminspanning vergen: “We hebben op interdisciplinaire basis samengewerkt, van moleculair biologische methoden en computerondersteunde analyse van netwerken en eiwitregio’s tot specialistische kennis op het gebied van virologie en aangeboren immuniteit”, zegt Walter Braun. “Onze ervaring met virus-gastheerinteracties in combinatie met de biologie van RNA-virussen, heeft het mogelijk gemaakt om de afhankelijkheid van het virus van directe gastheerpartners te beoordelen”, voegt Caroline Demeret van het Pasteur Instituut toe.

De onderzoekers geloven dat het de moeite waard was: de Connectivity Map wil dienen als een platform voor de wetenschappelijke gemeenschap om individuele interacties in meer detail te onderzoeken en hun implicaties voor moleculaire mechanismen en klinische vooruitgang te begrijpen, en zo startpunten te onthullen voor nieuwe behandelingsmogelijkheden.

Over Senior Geleerden:

de heer dr. Pascal Walter Braun, directeur van het Institute for Network Biology (INET), Helmholtz München en hoofd van Microbe-Host Interactions, Faculteit Biologie Ludwig Maximilian University (LMU) München, Duitsland

de heer dr. Frederik B. Ruth, Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research, University of Toronto en Lunenfeld Tannenbaum Research Institute, Sinai Health in Toronto, Canada.

Dr. Michael A. Calderwood, Dana-Farber Cancer Institute en wetenschappelijk directeur van het Center for Cancer Systems Biology (CCSB), Boston, VS

de heer dr. Marc Vidal, hoogleraar genetica, Harvard Medical School en Dana-Farber Cancer Institute en directeur van het Center for Cancer Systems Biology (CCSB), Boston, VS

Dr. Caroline Demeret, Interactomics Group Leader in Molecular Genetics of the RNA Virus Unit bij Institut Pasteur, Parijs, Frankrijk

origineel bericht:

Kim et al. (2022): SARS-CoV-2 Proteomescale-kaart met menselijk contact. Natuur Biotechnologie. DOI: 10.1038 / s41587-022-01475-z

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)
Ingolstädter Landstraße 1
D-85764 Neuherberg
Telefon: +49 89 3187-0
Internet:  www.helmholtz-munich.de
E-Mail:  presse@helmholtz-munich.de 

Geschäftsführung: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Matthias H. Tschöp, Kerstin Günther, Daniela Sommer (kom.)
Registergericht: Amtsgericht München HRB 6466
Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 129521671
Aufsichtsratsvorsitzende: MinDir’in Prof. Dr. Veronika von Messling