Hoe worden (niet) sluimerende herpesvirussen wakker?

herpes Hoe worden (niet) sluimerende herpesvirussen wakker?

05/05/2022Door Robert Emrich*

Herpesvirussen kunnen meer doen dan koortsblaasjes. Met het herpesvirus 6 bijvoorbeeld raakt meer dan 90 procent van alle mensen besmet zonder iets te merken. Maar als de virussen opnieuw activeren, kunnen ze problemen veroorzaken – in het hart, in het zenuwstelsel … Van virussen wordt vermoed dat ze betrokken zijn bij de ontwikkeling van veel ziekten. Onderzoekers hebben nu het mechanisme van reactivering van slapende herpesvirussen ontdekt. Dit kan nieuwe behandelingsopties openen.

Van acht verschillende herpesvirussen is bekend dat ze bij mensen voorkomen. Ze vestigen zich allemaal permanent in het lichaam na een acuut letsel. Onder bepaalde omstandigheden kunnen ze uit deze rustfase ontwaken, zich vermenigvuldigen en andere cellen opnieuw infecteren. Deze reactivering gaat vaak gepaard met symptomen zoals jeukende koortsblaasjes of gordelroos.

De meeste herpesvirussen zijn geëvolueerd om kleine RNA-moleculen, microRNA’s genaamd, te gebruiken om gastheercellen in hun voordeel te herprogrammeren. Een onderzoeksteam onder leiding van Bhupesh Prusty en Lars Dölken van Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg kon aantonen dat het virale kleine RNA fungeert als een hoofdregulator om virale reactivering te induceren. In het tijdschrift Nature presenteren onderzoekers het voorheen onbekende cellulaire mechanisme waarmee het humaan herpesvirus 6 (HHV-6) uit de slaap ontwaakt.

Problemen na reactivering van het herpesvirus

Met HHV-6 is meer dan 90 procent van alle mensen gewond zonder het zelf te beseffen. Het virus veroorzaakt waarschijnlijk pas problemen als het vaak wakker wordt.

HHV-6 wordt vermoed na reactivering hartfunctie beïnvloeden Afwijzing van getransplanteerde organen Om ziekten te veroorzaken zoals: Multiple sclerose of dat Chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) Effecten. Bovendien geven recente studies aan dat dit herpesvirus betrokken is bij de ontwikkeling van SchizofrenieDe bipolaire stoornis en andere ziekten van het zenuwstelsel.

“Hoe herpesvirussen uit een slapende toestand te reactiveren, is de centrale vraag in onderzoek naar herpesvirussen”, zegt JMU-viroloog Lars Dolkin. “Als we dit begrijpen, weten we hoe we therapeutisch kunnen ingrijpen.” Een voorheen onbekende sleutel hiervoor is het virale kleine RNA genaamd miR-aU14. Het is de centrale schakelaar die de reactivering van HHV-6 initieert.

Wat doet microRNA in een cel?

Het regulerende molecuul miR-aU14 is afkomstig van het virus zelf en interfereert, eenmaal tot expressie gebracht, met het metabolisme van menselijke microRNA’s. Daarbij verstoort het selectief de rijping van veel miRNA’s van de miR-30-familie. Als gevolg hiervan worden deze belangrijke cellulaire microdeeltjes niet langer gevormd, wat op zijn beurt de cellulaire signaalroute, de zogenaamde miR-30/p53/Drp1-as, beïnvloedt.

Via deze miR-aU14-virale route leidt dit tot mitochondriale fragmentatie. Deze celstructuren zijn essentieel voor de productie van energie, maar ook voor het verzenden van signalen ter verdediging tegen virussen.

Zo verstoort miR-aU14 de productie van type I interferonen – boodschappers waarmee de cel de aanwezigheid van virussen meldt aan het immuunsysteem. Omdat interferon ontbreekt, kan het herpesvirus ongestoord van rust naar actief gaan. Interessant is dat de Würzburg-onderzoeksgroep ook kon aantonen dat het virale microRNA niet alleen essentieel is voor virusreplicatie, maar ook direct leidt tot activering van het virus uit de winterslaap.

Nieuwe behandelingsopties voor herpesvirusinfectie

Het onderzoeksteam wil nu het exacte mechanisme begrijpen waarmee viraal microRNA het virus activeert. Daarnaast zijn er vroege aanwijzingen dat ook andere herpesvirussen via hetzelfde mechanisme opnieuw geactiveerd kunnen worden. Dit zou therapeutische opties kunnen onthullen om reactivering van virussen te voorkomen of te stimuleren, specifiek om de geactiveerde cellen uit te schakelen. Een ander doel is om de moleculaire gevolgen van mitochondriale fragmentatie in detail te begrijpen.

Dit werk van JMU laat voor het eerst zien dat micro-RNA het rijpingsproces van andere microRNA’s direct kan reguleren. Dit opent ook nieuwe therapeutische mogelijkheden: kleine synthetische RNA’s kunnen specifiek worden gemanipuleerd om individuen uit microRNA-families te stoppen. Voorheen waren dergelijke micro-interventies niet mogelijk.

origineel bericht: Henning T, Brusti AB, Cover BP et al. Selectieve remming van miRNA-verwerking door herpesvirus-gecodeerde miRNA’s. Natuur (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04667-4

* R. Emmerich, Julius Maximilian Universiteit van Würzburg, 97070 Würzburg

(Nr.: 48286102)