Hoe worden levercellen kankercellen?

Hoe worden levercellen kankercellen?

Leverkanker is een van de dodelijkste vormen van kanker – mede omdat het vaak pas in een laat stadium wordt opgemerkt. Een studie heeft nu de veranderingen in het celmetabolisme onthuld die ertoe leiden dat gezonde levercellen kanker worden. Het molecuul acetyl-CoA, dat betrokken is bij veel stofwisselingsprocessen, speelt hierbij een sleutelrol. De onderzoekers ontdekten dat het niet wordt gereguleerd in HCC. Dit brengt de cellen terug naar een ongedifferentieerde staat en stelt hen in staat zich buitensporig te vermenigvuldigen. De nieuwe bevindingen kunnen helpen bij het identificeren van metabole markers voor vroege detectie van leverkanker in de toekomst.

De lever is het grootste stofwisselingsorgaan in ons lichaam. Het verwerkt en slaat voedingsstoffen op en breekt verontreinigende stoffen af. Verschillende risicofactoren kunnen bijdragen aan de achteruitgang van levercellen en de vorming van tumoren. De meest voorkomende oorzaken zijn virale infecties zoals hepatitis C, stofwisselingsstoornissen zoals diabetes, obesitas en zwaar alcoholgebruik. In Duitsland is leverkanker relatief zeldzaam met ongeveer 10.000 nieuwe gevallen per jaar, en mannen worden er vaker door getroffen dan vrouwen. Omdat de tumor echter pas in een laat stadium wordt ontdekt, is leverkanker een van de meest voorkomende doodsoorzaken door kanker.

vernietigende veranderingen

Een team onder leiding van Sujin Park van de Universiteit van Basel heeft nu op moleculair niveau onderzocht wat er gebeurt als een eerder gezonde levercel kanker wordt. “Kankercellen zijn egoïstisch. Ze veranderen hun metabolisme zodanig dat ze zo snel mogelijk groeien”, legt Park-collega Dirk Mossman uit. “Tegelijkertijd verwaarlozen ze al hun taken als levercellen. Dit is de reden voor de slechte leverfunctie bij kankerpatiënten. “Voor hun studie onderzochten de onderzoekers enerzijds monsters van levertumoren van menselijke patiënten en observeerden de processen die plaatsvinden bij muizen met levertumoren daarentegen.

READ  NASA's Artemis 1-missie vloog voor het eerst langs de maan Free Press

Ze ontdekten dat een molecuul dat centraal staat in het celmetabolisme wordt opgereguleerd in levertumoren: acetyl-co-enzym A (acetyl-CoA). Dit molecuul is een eindproduct van vele afbraakroutes en is in staat om vele andere moleculen te maken of chemisch te veranderen door er een klein chemisch aanhangsel, een acetylgroep, aan te hechten. Hierdoor is het onder meer betrokken bij de overdracht van cellulaire signalen en bij de regulatie van genexpressie.

Metabole herprogrammering

“We ontdekten dat alle potentiële metabole routes die acetyl-CoA produceren, gesloten zijn in HCC-cellen”, legt Park uit. Dit beïnvloedt veel andere eiwitten, zoals metabolische enzymen. De functie van de enzymen verandert omdat ze niet meer worden gemodificeerd door acetyl-CoA. Dit kan kankercellen helpen suiker beter af te breken en er energie uit te halen. Een ander effect is dat acetyl-CoA de celdifferentiatie beïnvloedt. Lage niveaus van acetyl-CoA herprogrammeren hepatocyten, waardoor ze terugkeren naar een vroeg, onvolgroeid ontwikkelingsstadium. Ze verliezen hun karakteristieke functie en beginnen snel te delen.

Maar hoe blokkeren kankercellen alle metabole routes van acetyl-CoA? “Het antwoord kwam van twee soorten eiwitten, de zogenaamde transcriptiefactoren”, zegt Mossman. “Ze controleren het lezen van een breed scala aan genen en veranderen zo het metabolisme volledig.” In experimenten met muizen toonden de onderzoekers aan dat de transcriptiefactoren TEAD2 en E2A inderdaad een sleutelrol spelen in de neerwaartse regulatie en ontwikkeling van acetyl-CoA. voor leverkanker. “Als we de transcriptiefactoren blokkeren, ontwikkelen de muizen geen levertumoren meer”, zegt Park. Ook als er al tumoren aanwezig waren, zorgde het uitschakelen van TEAD2 en E2A ervoor dat de acetyl-CoA-concentratie weer steeg en de tumorgroei werd geremd.

READ  Gina-onderzoekers hebben de aanwezigheid van een virale lading in verschillende organen aangetoond

Biomarkers voor vroege detectie?

In tegenstelling tot muizen kunnen mensen deze twee transcriptiefactoren, die ook andere belangrijke taken in het lichaam uitvoeren, niet zomaar uitschakelen. Toch zouden de bevindingen kunnen helpen bij het verbeteren van de vroege opsporing van leverkanker: “De algehele metabolische veranderingen in tumorcellen leiden tot een typische signatuur die ook kan worden gevonden bij andere soorten kanker, zoals prostaat- en pancreaskanker”, zegt Park. De huidige studie onthult niet precies wanneer deze kankersignatuur zich ontwikkelt. Als het echter al in een vroeg stadium van de ziekte optreedt, nog voordat de patiënt symptomen heeft, kan het dienen als screeningsbiomarker en daarmee het mogelijk maken om tumoren in een vroeg, behandelbaar stadium op te sporen.

Bron: Sujin Park (Universiteit van Basel) et al., Molecular Cell, doi: 10.1016/j.molcel.2022.10.027

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *