Eerste close-up van een prion – Close-up elektronenmicroscopie onthult de exacte structuur van een dodelijk eiwit
Moordende beelden: voor het eerst hebben onderzoekers met succes de structuur van een ziekteverwekkend prion-eiwit in kaart gebracht, tot bijna op atomair niveau. Op foto’s gemaakt met cryogene elektronenmicroscopie bleek onder meer dat de vezels van deze gedenatureerde eiwitten bestaan uit stapels platte subeenheden. Deze “folders” van aminozuurketens vertonen op hun beurt soortspecifieke en mogelijk ziektespecifieke verschillen, meldde het team.
Ontvouwen prioneiwitten zijn de oorzaak van dodelijke neurodegeneratieve ziekten bij mens en dier – van scrapie-schapenziekte tot ‘gekkekoeienziekte’ gekkekoeienziekte Zelfs de ziekte van Creutzfeldt-Jakob bij mensen. Wat ze allemaal gemeen hebben, is dat zeer besmettelijke prionen hun defecte conformatie snel overdragen aan gezonde eiwitten, wat leidt tot ophopingen van prionen die dodelijk zijn voor hersencellen. Bovendien tau vezels bij de ziekte van Alzheimer en die kenmerkend zijn voor de ziekte van Parkinson Alfa-synucleïne-afzettingen Er wordt vermoed dat het een prionachtig effect heeft. Tot op heden is er geen tegengif voor prionziekten – ze zijn onvermijdelijk dodelijk.
De exacte structuur van prionen is tot nu toe nauwelijks bekend
Het probleem: hoe het prion in detail is georganiseerd en hoe het ervoor zorgt dat andere eiwitten deze misconfiguratie grijpen, is nog niet opgehelderd. “Er waren geen gegevens over het vouwen van monomeren in infectieuze prion-eiwitten, en er was ook geen kennis van hoe verschillende prionen structureel anders waren”, leggen Alison Krause van Case Western Reserve University en collega’s uit.
Maar nu hebben Krause en haar collega’s een grote doorbraak bereikt: voor het eerst brachten ze een ziekteverwekkend prion in kaart tot op atomair niveau en brachten de structuur in kaart. Om dit te doen, isoleerden ze eerst moleculen van de aan de hamster aangepaste prion-scrapie-stam, koelden ze vervolgens plotseling af met vloeibare stikstof en stelden ze vervolgens bloot aan Cryo-Elektronenmicroskopie.
Gestapelde ‘flyers’
Beelden van duizenden prionen onthuld: de langwerpige prionvezels bestaan uit talloze identieke, perfect gestapelde subeenheden. Elk van deze monomeren vormt een “inkeping” van de langwerpige eiwitstreng. De monomeren aan de uiteinden van de vezel dienen ook als sjablonen voor de onjuiste binding en conformatie van andere eiwiteenheden.
Elk prionmonomeer bestaat uit gedraaide ketens van aminozuren, die zich allemaal in één vlak bevinden en bij elkaar worden gehouden door brugverbindingen. Als gevolg hiervan komt de secundaire structuur van deze aminozuurketens overeen met een bètablad – een platte, concertina-achtige gevouwen schijf. Hier verschilt het prion aanzienlijk van de originele, goed gevouwen eiwitten, die de helix vormen en geïsoleerd blijven als monomeren, legt het team uit.
Verschillen in bijlagen en eindes
Structurele details van prionen leverden ook de eerste aanwijzingen op waarom prionziekten soortspecifiek zijn, en ondanks de hoge besmettelijkheid van deze ziekteveroorzakende eiwitten, is er zelden overdracht tussen soorten. Vergelijking met de muis prion variant toonde aan dat de structuur van de twee verschilde op windstreken.
“De dwarsdoorsnede van de vezels vertoont duidelijke verschillen aan de uiteinden van de vezels waar het defect optreedt”, zeggen Krause en collega’s. “Bovendien bieden deze prionversies potentiële bindingen met verschillende zijoppervlakken.” Volgens de wetenschappers kunnen deze verschillen ook de oorzaak zijn van de verschillende neurologische symptomen die door verschillende prionen worden veroorzaakt.
“De gedetailleerde structuren van prionen bieden ons een nieuwe basis voor het begrijpen en behandelen van deze voorheen ongeneeslijke ziekten”, zegt Krause. “Het is nu gemakkelijker om hypothesen te ontwikkelen en te testen over hoe prionen veranderen in zeer besmettelijke en dodelijke eiwitstructuren.” (moleculaire cel, doi: 10.1016/j.molcel.2021.08.011)
Coyle: Case Western Reserve University
“Analist. Schepper. Zombiefanaat. Fervente reisjunkie. Popcultuurexpert. Alcoholfan.”