Een zeldzame mutatie beschermt tegen de ziekte van Alzheimer

Tot nu toe is er geen remedie voor Alzheimer-dementie – ook omdat de oorzaken en werkingsmechanismen slechts gedeeltelijk zijn opgehelderd. Een patiënt beschermd tegen de erfelijke ziekte van Alzheimer door een zeldzame genetische variant geeft nu meer informatie. Hij is pas de tweede patiënt wereldwijd bij wie dit beschermingsmechanisme is geïdentificeerd. Het effect van de genetische variant biedt nieuwe inzichten in de mechanismen van de ziekte van Alzheimer en zou kunnen helpen leiden tot nieuwe behandelingsbenaderingen.

Bij de ziekte van Alzheimer sterven zenuwcellen in de hersenen van patiënten geleidelijk af. De oorzaken van de ziekte zijn nog steeds niet duidelijk. Studies tonen aan dat plaques van defecte bèta-amyloïde-eiwitten worden afgezet tussen zenuwcellen. Bovendien zijn bij de ziekte van Alzheimer de tau-eiwitten in neuronen pathologisch veranderd en hopen zich op om zogenaamde tau-vezels te vormen. Beide processen dragen bij aan de vernietiging van zenuwcellen. Terwijl de ziekte meestal pas op latere leeftijd ontstaat, ontwikkelen mensen met een zogenaamde Paisa-mutatie symptomen van de ziekte op een gemiddelde leeftijd van 44 jaar en overlijden meestal rond hun 60e aan de gevolgen van dementie.

Genvarianten tegen de ziekte van Alzheimer

Genetische varianten kunnen echter niet alleen het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer vergroten, maar ook verkleinen. Een team onder leiding van Francisco Lopera van de Universiteit van Antioquia in Colombia heeft nu de tweede persoon ter wereld geïdentificeerd die, ondanks een aanleg om Alzheimer te ontwikkelen, tegen de ziekte werd beschermd door een extra mutatie. “De genetische variant die we hebben geïdentificeerd, wijst op een pad dat kan leiden tot extreme veerkracht en bescherming tegen de symptomen van Alzheimer”, zegt coauteur Joseph Arboleda Velazquez van de Harvard Medical School in Boston.

Zijn team had in 2019 al melding gemaakt van een draagster van de Paisa-mutatie, die ondanks een genetische aanleg voor de ziekte van Alzheimer symptoomvrij bleef tot ze 70 jaar oud was. Bij deze patiënt ontdekten de onderzoekers dat een mutatie in het APOE3-gen verantwoordelijk was voor de bescherming. Op zoek naar meer informatie over de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, screende het team ongeveer 1.200 mensen met de Paisa-mutatie – en heeft nu een andere patiënt geïdentificeerd die, naast deze schadelijke mutatie, een “beschermende mutatie” draagt ​​die hem beschermt tegen tientallen jaren gered sinds het begin van de ziekte.

De tweede patiënt wereldwijd

“Ondanks de Paisa-mutatie vertoonde de man pas op 67-jarige leeftijd cognitieve stoornissen”, zeggen Lubera en zijn team. Hij werd pas op 72-jarige leeftijd gediagnosticeerd met milde dementie en op 73-jarige leeftijd nam hij deel aan een neurologisch onderzoek als onderdeel van de studie. Een jaar later stierf hij aan een longontsteking en zijn familie stemde ermee in zijn hersenen te doneren voor onderzoek. “Buitengewone gevallen zoals deze illustreren hoe individuen en uitgebreide families met de ziekte van Alzheimer ons begrip van de ziekte kunnen helpen verbeteren en nieuwe wegen voor onderzoek kunnen openen”, zegt Lobera’s collega Yakeel Quiroz.

Uit onderzoek bleek dat de man, in tegenstelling tot de eerste patiënt, geen mutaties had in het APOE3-gen. In plaats daarvan werd in zijn geval het gen voor het eiwit Reelin, dat een belangrijke rol speelt in de zenuwcelfunctie, aangepast. Eerder onderzoek heeft mutaties die de Reelin-functie beïnvloeden gekoppeld aan ziekten zoals schizofrenie, autisme en bipolaire stoornis. Aan de andere kant lijkt de nieuw ontdekte mutatie de functie van Reelin niet te verstoren, maar eerder het effect ervan te vergroten, zoals de onderzoekers laten zien in een rattenmodel.

Beschermingsmechanisme onthuld

Zowel Reelin als APOE zijn bij patiënt I veranderd in tau-eiwitfosforylering, zij het op tegengestelde manieren. Terwijl APOE de fosforylering bevordert, vermindert Reelin dit. “Het feit dat we een variant vonden die APOE beïnvloedde in het eerste geval en Reelin in het tweede geval, vertelt ons dat deze signaalroute, die onder andere tau-fosforylering regelt, de sleutel zou kunnen zijn om te begrijpen waarom deze patiënten werden getroffen”, zegt Arboleda-Velasquez. Beschermd.” “Dit is van cruciaal belang voor de planning van de behandeling, omdat het ons duidelijk laat zien dat meer Reelin gunstige effecten kan hebben.”

Hersenscans van de afgeschermde patiënt terwijl hij nog leefde, toonden aan dat zijn hersenen veel bèta-amyloïde plaques bevatten, die typerend zijn voor de ziekte van Alzheimer, en dat verschillende delen van de hersenen ook waren aangetast door tau-vezels. De entorhinale cortex, een hersengebied dat belangrijk is voor leren en geheugen, bleef echter grotendeels gespaard. “Deze zaak suggereert dat de interneuron een belangrijk klein doelwit kan zijn in de bescherming tegen dementie,” zei Queiroz. Resultaten van het muismodel geven aan dat de Reelin-variant hielp dit belangrijke hersengebied te beschermen tegen tau-vezels. “De bevindingen kunnen ons aanwijzingen geven over waar de hersenen werken om de progressie van de ziekte te vertragen of te stoppen, en zullen ons helpen nieuwe hypothesen te vormen over de volgorde van stappen die daadwerkelijk leiden tot de ziekte van Alzheimer.”

In toekomstige studies is het team van plan om te zoeken naar behandelingen die dit beschermingsmechanisme nabootsen. Bovendien hopen ze andere patiënten te vinden met ongebruikelijke beschermende mutaties tegen de ziekte van Alzheimer om uit deze gevallen een dieper inzicht in de ziekte te krijgen.

Bron: Francisco Lopera (Universiteit van Antioquia, Colombia) et al., Nature Medicine, hier beschikbaar. doi: 10.1038/s41591-023-02318-3

© wissenschaft.de – Elena Bernard